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儿童丙肝现状与总结

日期:2017-12-08
作者:admin
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全球约有13000万至15000万的人患有慢性丙肝病毒感染,其中1100万为15岁以下儿童。发表在2017年Archives of Disease in Childhood上的一篇综述,总结了儿童丙肝感染的流行病学和临床特点,以及在丙肝治疗中新型药物的作用。
 

流行病学

丙型肝炎病毒(HCV)是一种小型有包膜的正链RNA病毒,通过非胃肠道途径传播。虽然90年代已有HCV感染的治疗方案,其发病率在近20年也有所降低,但丙肝相关肝病(肝硬化、肝细胞性肝癌、肝衰竭)的发病率却在持续上升。

全球约有13000万至15000万的人患有慢性HCV感染。目前约25% HCV感染的患者有肝硬化,到2030年时,这一比例将增长至45%。感染人群中,约1100万为15岁以下儿童,其中500万处于病毒血症时期。

基因1型丙肝病毒是最常见的基因型(46.2%,共有834万患儿),其中1/3位于亚洲;其次是3型,约占HCV感染中的30.1%,其中3/4位于南亚;2型和6型分别占9.1%和5.4%,主要位于东亚;4型主要在北非,约占8.3%;5型比例不到1%,主要在非洲地区。
 

临床特点

HCV感染的潜伏期从2周到6个月不等。超过3/4的HCV感染患儿无症状,可伴有血清转氨酶(ALT)正常或轻度升高。约15%的患儿会出现非特异性的症状和体征,如肝大、高热、嗜睡、厌食、恶心、呕吐、腹部绞痛、尿色加深、粪色变浅、关节痛、皮肤巩膜黄染等。

儿童HCV感染进展到终末期肝病的风险更高,儿童期即可进展至肝硬化。严重活动性肝炎发生率为1%~6%。进展至失代偿性肝病的患儿比例为0.5%~1.8%,而1a型HCV感染、肝活检证实为脂肪变性、合并HIV感染、垂直传播、肝肾微粒体1型、存在铁超载的血液系统疾病等会加快进展至终末期肝病的时间。

肝细胞性肝癌(HCC)是第二常见的儿童原发性肝脏恶性肿瘤,仅次于肝母细胞癌。病毒性肝炎和肝硬化是HCC的主要病因。东亚地区及撒哈拉以南地区HCC发病率最高。目前的数据表明,HCC发病率为0.3-0.45例/百万人/年,主要影响平均年龄10-14岁的患儿。若手术不能完全切除肿瘤或不能进行全肝移植,HCC患儿预后通常很差。

 

▼合并HIV感染的患儿

3400万HIV感染的患儿中,约20-30%的患儿合并慢性HCV感染。HIV可改变HCV感染的自然病程,增加其慢性化的可能性,使HCV病毒载量更高,进展至肝病的可能性越大。在HIV感染的患儿中,HCV感染通常通过垂直传播或院内感染获得。

42%的合并感染患儿会出现肝大,超过一半的患儿ALT、AST可达正常上限。肝脏硬度与HCV感染的持续时间及1型基因型正相关。因直接抗病毒药物(DAAs)还没有获准用于儿童,目前儿童HCV感染的标准化治疗方案仍为聚乙二醇干扰素和利巴韦林(pegIFN/RBV),但是成人中的试验已经表明了DAAs在实现持续病毒学应答(SVR)方面的有效性,尤其是在HIV/HCV共感染的患者中。
 

▼肝脏移植的患儿

在血清HCV抗体筛查可行之前,接受肝移植的患儿HCV感染风险很高,肝移植后新发的HCV感染可达10.2%。随着90年代对供者的常规血清学筛查的出现,因HCV感染需要行肝移植的患儿数量下降。但肝移植仍然是终末期肝病患儿的最佳选择。数据表明,在初次移植后患者及移植物的5年存活率分别为71.6%及55%。约30%的患儿需要再移植,主要是因为HCV复发,再移植后患者和移植物的存活率将降至55%和34%。

 

▼预防与治疗

儿童丙肝

母婴垂直传播主要发生在分娩时,如果母亲血液HCV病毒载量高,或有HIV-HCV共感染,则新生儿感染几率会增加。由于垂直传播并没有有效的预防途径,并不推荐常规进行孕期HCV抗体检测,除非存在危险因素。分娩方式并不会影响垂直传播的风险,然而对HCV血液病毒载量高或HIV共感染的患者行择期剖腹产,可显著降低传播风险。

早期识别肝炎病毒感染对有效治疗非常关键。和甲肝、乙肝不同,目前尚没有针对丙肝的疫苗。20多年前,人们就开始研制针对丙肝的疫苗,目前仅有一项丙肝疫苗试验正在成人中进行,预计2018年完成。

治疗的目标是彻底清除HCV感染,以预防HCV相关并发症。因超过99%的患者在实现持续病毒学应答(SVR)后,感染就得到彻底清除,因此可通过实现SVR来定义感染治愈。SVR定义为在治疗结束后12或24周,血清中无法检测到HCV RNA。通过实现SVR,肝脏和肝外相关并发症都能得到显著降低。

根据现在的儿童丙肝治疗指南,如果肝酶持续升高伴或不伴肝纤维化,推荐使用pegIFN/RBV进行起始治疗。但需注意,成人指南已经不再推荐IFN的使用,未来儿童的指南应该也会更新。

在2型和3型HCV感染患儿中,pegIFN/RBV可在24周治疗后在80%-93%的患儿中实现SVR,但在1型HCV感染的患儿中实现SVR比例<50%。该方案副作用较多,包括发热、头痛、胃肠道症状、抑郁、中性粒细胞减少、溶血性贫血等。另外, IFN在失代偿性肝硬化中是禁用的,导致这部分患者发展成终末期肝病的风险增加。

新型的直接抗病毒药物(DAAs)革新了HCV感染的治疗方法,已经成为成人用药的优先选择。2013年已经批准索非布韦/雷迪帕韦(90/400mg)的联合剂型用于成人1型HCV感染的治疗,雷迪帕韦(NS5A蛋白抑制剂)和索非布韦(NS5B RNA聚合酶抑制剂)对病毒复制起到了关键性的抑制作用,该药可在95%的1型HCV感染患者中实现SVR。

针对3-17岁患儿的II期和III期临床试验目前正在进行中,如果其安全性得到证实,该方案很可能将取代IFN为基础的方案成为儿童丙肝治疗的一线方案。

 

资料来源

 

Sokal E, Nannini P. Hepatitis C virus in children: the global picture Arch Dis Child Published Online First: 8 April 2017. doi:10.1136/ archdischild-2017-312708

 

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