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瑞戈非尼治疗肝癌的有效性和安全性

日期:2018-07-12
作者:admin
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一、瑞戈非尼简介

 

瑞戈非尼片是由拜耳制药公司研制的一种口服广谱抗癌药,用于治疗结肠直肠癌和胃肠道间质瘤和肝癌。商品名为“Stivarga”,规格为40 mg。临床试验表明瑞戈非尼能使患者的总生存期、无进展生存期获得明显提高。

 

2012 年9 月美国FDA批准其用于既往曾用基于氟嘧啶,奥沙利铂和伊立替康化疗过的转移结肠直肠癌( CRC) 患者的治疗。

 

2013 年2 月美国批准其用于治疗先前接受过伊马替尼和舒尼替尼治疗的局部晚期而不能手术切除或转移性胃肠道间质瘤( GIST) 患者。

 

2013 年8 月日本厚生劳动省( MHLW) 批准瑞格菲尼用于系统性癌症治疗后病情恶化的胃肠道间质瘤的治疗。

 

2017 年4 月,瑞戈非尼获FDA 批准成为继索拉非尼之后用于HCC 治疗的二线用药。

 

2017年3月24日,瑞戈非尼(商品名:拜万戈®)转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤两项适应症同时获中国食药监局(CFDA)批准。

 

2017年12月,SFDA批准瑞戈非尼用于晚期肝癌的二线治疗。

 

二、瑞戈非尼的给药方案

 

在每28天为一周期的前21天,每次口服160 mg瑞戈非尼(4粒),每天1 次。每天同一时间服用瑞戈非尼,配合低于30%脂肪的低脂早餐,整片吞服。继续治疗至疾病进展或出现不可接受的毒性时。

 

临床试验表明:进食一份低脂肪(清淡)早餐后口服瑞戈非尼,对比无论是高脂肪早餐或空腹状态后口服,瑞戈非尼的浓度和其主要药理活性代谢物的含量都是最高。

 

三、临床有效性和安全性评价

 

3.1 肝细胞癌( HCC)临床疗效

 

2017年,Bruix 等完成了一项随机双盲平行组Ⅲ期临床试验,探讨了瑞戈非尼在既往接受过索拉非尼治疗后出现肿瘤进展患者中的临床疗效。该研究纳入了自2013年5 月14 日-2015年12 月31日的573例患者。治疗组接受瑞戈非尼( 160 mg /d,1 次/d,21 d 连续服药,7d 停药,28 d 为1 周期) 联合最佳支持治疗,对照组接受安慰剂联合最佳支持治疗。

 

研究显示如下表:

瑞戈非尼治疗肝癌的有效性和安全性

瑞戈非尼组中2 例患者得到完全缓解,38例患者得到部分缓解。安慰剂组中8例患者得到部分缓解。瑞戈非尼组中65%患者以及安慰剂组中36%患者得到疾病控制。

 

3.2 瑞戈非尼治疗HCC 的安全性和耐受性

 

在Ⅲ期RESORCE试验中,567例患者被纳入安全性分析。所有接受瑞戈非尼治疗的患者以及179例接受安慰剂治疗的患者至少出现一种不良事件。最常见的临床相关3 /4 级不良事件包括高血压( 瑞戈非尼组15%,安慰剂组5%) 、手足皮肤反应( 瑞戈非尼组13%,安慰剂组1%) 、疲劳( 瑞戈非尼组9%,安慰剂组5%) 以及腹泻( 瑞戈非尼组3%,安慰剂组0) 。先前接受索拉非尼治疗的剂量可能与此次治疗发生3 级以上不良事件相关。既往接受索拉非尼治疗剂量<800 mg 的患者更易出现手足皮肤反应、疲劳和厌食。2组严重不良事件发生率和病死率相当。出现死亡的88例患者中( 瑞戈非尼组50例,安慰剂组38 例) ,瑞戈非尼组的7例患者和安慰剂组的1例患者被认为与药物相关。不良事件导致的用药中断和减量在瑞戈非尼组中为68%,安慰剂组为31%,其中药物相关不良事件导致的用药中断和减量发生率分别为54%和10%。不良事件导致的停药发生率分别为25%和19%,而药物相关不良反应导致停药发生率分别为10% 和4%。2组生活质量无显著差异。

 

3.3 瑞戈非尼治疗HCC 可能面临的困境

 

3.3.1. 首先瑞戈非尼用于HCC治疗首先面临着患者选择的问题

 

因为Ⅲ期临床将受试者限定为具有良好肝功能的患者,实际使用中还有很多肝功能差的患者。索拉非尼的临床试验同样也选择了具有良好肝功能的HCC 患者,试验结果揭示索拉非尼可为晚期HCC 患者提供2.8个月的生存获益。但2016年的一项研究显示,当索拉非尼应用于临床实际时,它产生的这种生存获益可能会减弱。当瑞戈非尼广泛应用于HCC 患者时,实际使用者可能并不能取得与临床试验相似的疗效,因为瑞戈非尼Ⅲ期临床试验受试者的纳入标准极为苛刻,不但需要良好的肝功能,还必须耐受索拉非尼治疗。当出现广泛应用时,部分肝功能较差或者不能耐受索拉非尼的患者会不可避免地接受瑞戈非尼治疗,疗效可能并不能让所有患者满意。

 

3.3.2. 瑞戈非尼用于HCC治疗面临的另一个难题来源于其自身高昂的价格

 

如果瑞戈非尼能显著延长晚期HCC患者总体生存期6个月以上,它将具有较高的性价比。但瑞戈非尼仅能提供2.8个月生存获益,这就要求寻找出对瑞戈非尼具有良好反应性的患者人群,才可能使该治疗方式变得经济实惠。目前临床上还缺乏有效预测瑞戈非尼疗效的指标,因此,发现有效的预测分子标志将会显著提高其临床价值。

 

3.3.3. 瑞戈非尼也将面临治疗耐受和提高疗效的难题

 

很多种原因会导致瑞戈非尼耐受,需要加大瑞戈非尼的剂量才能维持疗效。

 

研究显示,瑞戈非尼与厄洛替尼的联合用药可能会降低治疗耐受的发生。

 

瑞戈非尼和MET抑制剂的联合用药可能将提高临床疗效。

 

总结:

 

瑞戈非尼作为一种新型的多激酶抑制剂,可以阻断几种促进癌症增长的酶。Ⅲ期试验的阳性结果使瑞戈非尼成为近十年来FDA批准的第一个用于晚期HCC 患者的全身性治疗药物。这一研究成果必定会使部分HCC 患者受益。

 

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