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抗癌多面手--卡博替尼Cabozantinib

日期:2019-01-03
作者:admin
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卡博替尼(Cabozantinib),由美国Exelixis生物制药公司研发。主要以与前列腺癌增长与扩散有关的MET和VEGFR2酪氨酸激酶为靶点,抑制肿瘤的转移和血管生成。

 

靶点包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。一般的靶向药也就1-3个靶点,它可以有9个

 

目前,FDA已经批准184用于复发难治的晚期甲状腺髓样癌和索坦治疗失败的晚期肾癌。184尚在临床试验的适应症:肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等。

 

主要的临床实验:

 

(1)一线用于肾癌:打破尘封十年的记录

 

根据JCO发表的最新临床数据,卡博替尼在肾癌一线治疗中刷新了尘封十几年的数据,完爆肾癌一线用药——舒尼替尼(索坦)。

 

临床设计:招募157位晚期初诊的肾癌患者,一线使用184(79人)或者舒尼替尼(78人)。184剂量每天60mg;舒尼替尼剂量每天50mg,用4周,停2周。

 

临床数据:卡博替尼 VS 舒尼替尼,有效率46% VS 18%,无进展生存期8.2个月 VS 5.6个月,更重要的是总生存期30.3个月 VS 21.8个月。

 

(2)肝癌:有效率5%,控制率高达66%

 

根据今年2月底发表的最新临床数据,卡博替尼针对肝癌的有效率5%,控制率66%。

 

今年3月4号,FDA正式授予卡博替尼针对肝癌的孤儿药地位。

 

(3)肺癌:针对RET和EGFR野生患者(说明请看文章末端),值得期待

 

在非小细胞肺癌患者中,大概有1%-2%的比例会有RET基因的重排,这些患者可以考虑卡博替尼治疗。2016年,权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了184用于RET重排的NSCLC患者的二期临床数据,招募26位患者,有效率是28%,肿瘤控制率接近100%,大部分患者的肿瘤可以得到控制,

 

对于EGFR不突变的非小肺癌患者来说,没有靶向药用,难道就只能化疗吗?其实,不然。也是在2016年,《柳叶刀-肿瘤学》发表了卡博替尼联合特罗凯2线或者3线用于EGFR野生型的非小细胞肺癌患者的二期临床数据,临床结果非常的明确:一线治疗失败的EGFR野生型患者,使用卡博替尼联合特罗凯比单用卡博替尼或者特罗凯,生存期长,联合用药组的生存期是13.3个月,而单用184或者特罗凯的生存期分别是 9.2个月和 5.1个月。

 

(4)联合PD-1抗体:控制率71%

 

有数据表明卡博替尼可以有调节肿瘤患者免疫功能的作用,所以研究人员设计了这个临床试验,探索卡博替尼和Oppo是否联合使用会更好,结果显示:

 

临床设计:招募了24名患者,包括尿路上皮癌、膀胱癌、生殖细胞癌、前列腺癌等泌尿生殖系统相关的肿瘤患者。

 

给药剂量:卡博替尼每天40mg或者60mg联合Oppo 1mg/kg或者3mg/kg,Oppo 2周一次。

 

临床结果:18位可以评估的患者6位肿瘤缩小至少30%,有效率是33%;7位患者肿瘤稳定不进展,所以疾病控制率是71%。

 

副作用:常见的副作用包括腹泻、声音嘶哑、血小板降低、低钠、中性粒细胞减少、疲劳等,没有严重的致死的副作用,不过有的患者由于副作用比较大需要减量使用。

 

最后,研究人员认为184联合Oppo的副作用可控,不过184的剂量60mg太高,40mg联合3mg/kg的Oppo不错。

 

(5)、髓样甲状腺癌(Medullary Thyroid Cance,MTC)

 

口服明胶胶囊,175mg每天一次。

 

2011年10月,美国制药公司Exelixis宣布,其实验药cabozantinib在髓样甲状腺癌三期临床实验中和安慰剂相比无进展生存期延长了百分之七十五,超过了原来的实验设计预期值。Cabozantinib治疗组患者的中位无进展生存期达11.2个月,而相应的安慰剂组只有4个月。该临床实验是一个国际多中心、随机、有安慰剂对照的双盲研究,共注册有315位局部晚期或转移性,且无法采用摘除手术的髓样甲状腺癌患者。

 

(6)前列腺癌(Prostate Cancer)

 

口服明胶胶囊,100mg每天一次。

 

在2 011年5月芝加哥美国临床肿瘤学会年会上,美国Michigan大学综合癌症中心临床研究副主任、内科和泌尿科教授MahaHussain博士报道了另一个Cabozantinib的二期临床实验,用于治疗转移性前列腺癌。这项临床试验纳入了171例转移性前列腺癌患者,有超过四分之三的受试者已发生骨转移。Hussain研究团队发现,76%的患者在接受Cabozantinib治疗后,在骨骼扫描时看到他们的肿瘤部分或全部萎缩。此外,在使用麻醉剂对抗骨疼痛的患者中,67%的患者疼痛减轻,56%的患者或停止使用麻醉剂或减少了用量。此外,超过三分之二的患者已在骨外转移的区域内出现了肿瘤的退行。治疗效果平均持续了29周。

 

【推荐剂量和调整】

 

1 、推荐剂量是 60 mg/天,不要与食物同服。指导患者服用卡博替尼1 小时后共至少 2 小时不要进食。卡博替尼治疗期间不要摄取食物(如,柚子,柚子

 

汁)或营养补充物已知抑制细胞色素P450。

 

2、剂量调整对正在进行手术患者计划安排的手术前至少 28 天停止治疗用

 

卡博替尼,包括牙科手术。

 

【副作用】

 

伤口并发症

 

手术前至少停用XL184给药28天。后续XL184的治疗需根据术后伤口愈合情况而定。出现需医疗干预的伤口并发症或伤口开裂则停用XL184。

 

蛋白尿:经XL184治疗,4例患者(2%)出现蛋白尿,包括1例肾病综合征,而安慰剂组患者没有出现。XL184治疗期间定期监测尿蛋白。

 

发生肾病综合症的患者终止XL184治疗。

 

可逆性后部白质脑病综合症:可逆性后部白质脑病综合征 (RPLS)――通过MRI检测特异性诊断的皮下血管性水肿综合征,出现RPLS的患者应终止XL184治疗。

 

生殖毒性:妊娠妇女服用XL184会导致胎儿损害。暴露在低于XL184临床推荐剂量下,大鼠即可出现孕胎死亡,同时,大鼠骨骼异常、兔内脏异常、畸形发生率增加。

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