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丙型病毒性肝炎明星药物--索非布韦

日期:2018-04-02
作者:admin
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丙型病毒性肝炎,简称为丙型肝炎、丙肝,是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎,主要经输血、针刺、吸毒等途径传播,据世界卫生组织统计,全球HCV的感染率约为3%,估计约1.7~2.0亿人感染了HCV,每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。曾经,丙型肝炎呈全球性流行,可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化,部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC),对患者的健康和生命危害极大,成为严重的社会和公共卫生问题。

传统的慢性丙型病毒性肝炎标准治疗方案为聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)干扰素α(interferon α, IFN α)联合利巴韦林(ribavirin, RBV),但其不良反应明显、治疗周期长且患者依从性差,治愈率仅有44%~77%,临床应用受限。2013 年,索非布韦(又译为索氟布韦,英文名Sofosbuvir,商品名Sovaldi)的出现改变了这一现状,以其作为基础的治疗方案,在基因2,3,4 型HCV 感染患者中,12周疗程治愈率达90%以上,而在基因1 型患者中,联合使用其他直接抗病毒药物的持续病毒学应答率也在95%以上。一经上市就达到110亿美元的年销售额,成为丙肝治疗史上名副其实的具有里程碑的意义的明星药物,据估计,这项药品问世后已经治愈了80多万名患者。

图1:吉利德索非布韦

我们就索非布韦药物的结构、作用机制及临床应用等进行简单介绍,为我国直接抗病毒药物治疗肝炎的研究提供些微参考,对于乙肝药物的研发或许也是一种启发。
 

1药物简介:

索非布韦最早是由Pharmasset公司的Michael Sofia博士团队主导开发的,后被吉利德(Gilead)在2011年以110亿美元收购,成为全球首个获批用于丙型病毒性肝炎的全口服治疗方案药物。2013年12月6日经美国FDA批准在美国上市,2014年1月16日经欧洲药品管理局 (EMEA) 批准在欧盟各国上市。
 

图2:索非布韦和Michael Sofia博士

 

2作用机制:

研究表明,索非布韦是以NS5B 为靶点的核苷酸前药,它首先在肝脏中转化为药物活性成分--尿苷三磷酸类似物(GS-461203),然后通过结合尿嘧啶核苷抑制RNA 依赖性RNA 聚合酶活性,并通过充当“链终止子”阻碍HCV RNA 的合成。NS5B 聚合酶是HCV病毒从单链RNA合成双链RNA过程中必需的关键酶,它具有3 个结构域 [即拇指(thumb)、手指(fingers)和手掌(palm)]和多个变构位点(分别为Thumb I、Thumb II、Palm 等),其中活性中心位于手掌区,如图3所示。


图3:NS5B聚合酶结构

 

3临床研究:

已报道的索非布韦的临床试验主要有NEUTRINO、FISS10N、P0SITR0N、FUS10N、VALEN CE等多项。以2017年2月19日,Gilead 在第26届亚太肝脏研究学会年会上公布的索非布韦治疗中国基因1,2,3,6型慢性丙肝患者的III期临床研究数据为例。这项III期研究在中国26家医院招募了389例患有代偿性肝硬化或无肝硬化的丙型肝炎患者,根据他们的基因型和干扰素适用性,评估了索非布韦与利巴韦林(RBV)在有/无聚乙二醇干扰素(PegIFN)条件下,治疗中国基因1,2,3,6型慢性丙肝患者的效果。具体治疗方案、治疗周期和接受意向治疗的SVR12治愈率结果显示(图4),所有治疗组均实现了90%以上的治疗后12周持续病毒学应答率(SVR12),达到这个标准的患者被视为丙型肝炎病毒感染已被治愈。上述疗法对难治、经治和肝硬化患者群体有效。在治疗组中,对于经治患者,SVR12为94%(n = 217/231),对于肝硬化患者,SVR12为93%(n = 142/153)。


图4 国内III期临床结果

参与研究的患者均进行了基线病毒基因序列检测,相当比例的患者存在基线耐药相关变异,(NS5A变异:48%,n = 182/383;NS5B变异:0.2%,n = 1/380)。但这些基线变异并未影响索非布韦的治疗结果,在病毒学复发患者中也未观察到由治疗出现的耐药情况。上述疗法的耐受性良好,安全性方面与聚乙二醇干扰素和利巴韦林的已知副作用相一致。共计有3名患者因不良反应停止治疗,10名患者出现严重不良反应。最常见的不良反应为血液学异常、发热和网织红细胞计数增加。

目前,基于索非布韦的更强效丙肝新药—吉三代Epclusa(索非布韦加维帕他韦),可以通杀丙肝所有基因型,治愈率可达99%,基本预示着丙肝病毒已被人类彻底攻克。

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